天启七年(1627年)八月，明熹宗朱由校泛舟西苑意外落水。此后因服用"仙药"，终致全身水肿，不久驾崩于乾清宫，临终遗命五弟信王朱由检承继大统。熹宗朱由校驾崩二日之后，信王朱由检登基，是为崇祯皇帝。

崇祯帝接手的是个棘手的烂摊子。大明王朝此时面临的是内有天灾民变、外有后金不断侵扰的局面。为镇压民变和抵御后金，朝廷向百姓大肆摊派军费，不断激起民变。张献忠就是在这种情况下，率众铤而走险，于崇祯三年(1630年)在家乡陕西聚集十八寨民众暴动，揭竿反明。

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张献忠做过捕快、边兵，足智多谋，作战勇猛，他的队伍很快发展壮大，转战南北，成为反明的一支重要力量。

崇祯八年(1635年)，各路农民军在河南陷于明军的包围。为突破包围，各路农民军首领齐聚荥阳，共商军事大计。在这次会议上，李自成提出的分兵出击的突围计划被采纳。

张献忠、高迎祥部按既定计划挥师东进，一路连克多座城镇，很快打到朱元璋的老家凤阳，拆了朱元璋早年出家的皇觉寺，掘了朱元璋家的祖坟。

此后，张献忠与高迎祥兵分两路，张献忠率部南下庐州，高迎祥西向河南。

崇祯九年(1636年)七月，高迎祥在周至黑水峪遭到陕西巡抚孙传庭的伏击，高迎祥被俘遭凌迟处死。李自成被拥立为闯王，但此时队伍军心涣散，实力大减，张献忠部成为明军最大的心腹之患。

崇祯十年(1637年)，明兵部尚书杨嗣昌采用"十面张网"的围剿方针，给各路农民军造成重创。张献忠在攻打南阳时也被左良玉部将罗岱所伤，幸得孙可望舍身相救。为了保存实力，张献忠接受了兵部尚书熊文灿的招抚。但两年之后，张献忠在谷城把握时机，再举义旗。

崇祯十三年(1640年)，张献忠进入四川，在与左良玉血战后，张献忠于崇祯十四年(1641年)攻占襄阳、樊城、随州等地。二年后，张献忠占领武昌。

在张献忠攻占武昌前的三月，李自成在襄阳称"新顺王"。张献忠占领武昌后，也自称"大西王"，建立起自己一套领导班子。在一个地盘上，同时有两人称王。这令李自成大为光火。同舟共济的患难之时已经成为过去，李自成下令悬赏擒拿张献忠。此时，张献忠的实力已不比李自成。为避免与李自成造成正面冲突，张献忠挥师南下，进入湖南、江西等地。

崇祯十七年(1644年)正月，为争取更大的发展空间，张献忠再度入川。农民军很快攻占夔州、梁山、泸州、重庆多地。八月初九日，占领成都。十一月十六日，张献忠在成都称帝，建立大西政权。而此时，李自成早已退出北京，被清军一路追赶到西安。

大西政权建立后，首先面对的是来自南明政权的打压。明将曾英、杨展等率部攻打农民军，屠杀大西官吏，严重威胁大西政权。对此，张献忠进行了严厉的镇压。在城中实行严密军事管制，用重刑铁腕镇压反叛分子。为制止暴乱，震慑反叛分子，张献忠还实行了屠杀政策。

除了南明政权对大西的威胁，张献忠与李自成之间一直是敌对的。李自成占据北京时，即命黎玉田等占据川北顺庆等地，与张献忠争夺地盘。而张献忠也不示弱，令艾能奇夺回川北。艾能奇战败后，张献忠亲自出马，大败李自成的大顺军。张献忠、李自成为争夺地盘，时有战事发生，双方各有人员伤亡，互相内耗了各自的实力。

清军入关后，乘胜追击李自成部，于1645年六月在湖北击溃李自成军主力。多铎也攻占南京，弘光政权覆亡。十一月，清廷命何洛会为定西大将军围剿张献忠，同时对其劝降。但张献忠不为所动，坚持抗清。

顺治三年(1646年)，清军加大对张献忠的围剿力度，命豪格为靖远大将军，进军四川。此时，张献忠部背腹受敌，一面与明将交战，一面坚持抗清。七月，张献忠决定放弃成都，北上抗清。

据清朝吴伟业编撰的《鹿樵纪闻》记载，张献忠为表明自己北上抗清的决心，"尽杀其妻妾，一子尚幼，亦扑杀之"。又据王源鲁《小腆纪叙》载，张献忠在弃成都之前曾叮嘱养子孙可望，如果万一张献忠战死，命孙可望率部归顺明朝，联明抗清，不要认为这是不义之举。张献忠一代枭雄，在民族大义面前，头脑是非常清醒而理智的。

随后，张献忠的四大战将孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇各统兵十万出兵陕西。

经过三个多月的行军，十一月，队伍到达金山铺。张献忠在此地的凤凰山一带安营扎寨，准备同清军展开激战。

但就在此时，张献忠手下的一名重要将领刘进忠降清。张献忠在进驻金山铺后，仍在继续肃清队伍，对队伍中意志不坚定者展开杀戮。刘进忠多次劝谏张献忠慎杀，引起张不满。刘进忠当时镇守朝天关，张献忠多次下令调其回金山铺，刘进忠忧惧，遂投向了清军。

在《清世祖实录》中，记载了当时豪格上呈的战报，只笼统地称张献忠率兵与鳌拜交战，大败于鳌拜，张献忠被斩。

在以上的多种说法中，张献忠中流矢、被清军擒获斩杀的这一说法是比较可信的，在由张廷玉最后定稿的《明史》中，对张献忠的死因也采用了这一说法。

刘进忠降清后，马上将大西军的作战部署全部告知清军统帅豪格，并亲自担任向导，领护军统领鳌拜等向凤凰山进发，突袭张献忠部。

十一月二十七日，清军与大西军交火。张献忠仓促应战，前往前方督战，却被对面叛将刘进忠指认。清军连发数箭，张献忠中箭坠马，被清兵擒获斩杀，年仅四十岁。

关于张献忠的死因还有多种说法，在王源鲁的《小腆纪叙》和《献忠屠蜀》中记载，张献忠死后，他的部下将他葬于偏僻之地。清军获知后，将张献忠的坟地挖掘，砍下张献忠的脑袋在成都示众。

而在张岱所撰的《石匮书后集·张献忠传》中则称张献忠病死于蜀中。